En nytta som är rimligt säker ökar betalningsviljan för en intervention. En osäkerhet kring nyttan minskar på samma sätt betalningsviljan. För nya interventioner finns ofta begränsad kunskap om nyttan och därmed en lägre betalningsvilja. Kunskapen ökar ofta med tiden och betalningsviljan kan då öka eller minska beroende på om interventionen visar sig göra nytta eller inte.

Det finns en risk att man på grund av osäkerhet kring effekten av en intervention i ett tidigt skede inte rekommenderar något som senare visade sig vara till nytta för patienter. Samtidigt minskar risken för att interventioner utan effekt introduceras på bekostnad av mer kostnadseffektiva insatser.

Tidigt införande av interventioner med osäker effekt riskerar också att skapa svåra situationer kring behov av utsättning när ny kunskap om frånvaro av effekt tillkommer.

Det finns betalningsmodeller med riskdelning mellan tillverkare och betalare, som syftar till att hantera problemet med effektosäkerhet. Den praktiska erfarenheten av dessa är otillfredsställande.

Olika aspekter av osäkerhet i underlagen

Osäkerheten i tillgängliga underlag måste alltid bedömas inför formulering av en rekommendation. Både slumpmässig variation och systematiska fel bidrar till osäkerhet.

Slumpmässig variation

Slumpmässig variation (parametrisk osäkerhet) handlar om att den uppmätta effektstorleken och därmed ICER skiljer sig från den sanna effekten. Ju färre individer som ingår i studierna, desto större blir den slumpmässiga variationen. Eftersom denna osäkerhet orsakas av slumpen kan den innebära att ICER i lika stor utsträckning överskattas som underskattas. Det finns därför inte någon tydlig anledning att låta denna typ av osäkerhet påverka vilken ICER som ska accepteras[1].

Systematiska fel

Systematiska fel (bias) beror på brister i studiedesign. Detta påverkar i olika grad möjligheten att få en korrekt uppskattning av effekten av interventionen. I praktiken leder detta i de allra flesta fall till en underskattning av ICER. Det finns en rad olika faktorer som bidrar till denna typ av systematisk osäkerhet i de underlag som utgör underlag vid formulering av rekommendationer:

Selektion av slumpmässigt positiva utfall

När enstaka små studier görs för olika nya interventioner, uppstår naturlig slumpmässig variation i resultaten. Det innebär att vissa interventioner – trots att de egentligen har samma effekt som andra – råkar visa mer positiva resultat bara på grund av slumpen.

Det är mer sannolikt att de interventioner som råkar visa mer positiva resultat kommer att satsas på och bli föremål för marknadsföringsgodkännande och i slutändan en rådsrekommendation. Selektion av interventioner med slumpmässigt positiva utfall leder till en systematisk underskattning av ICER, eftersom kostnaden relateras till ett slumpmässigt överskattat utfall.

Indirekta jämförelser

När nya interventioner endast har stöd från studier utan kontrollgrupp används ofta indirekta jämförelser mot historiska data eller kontrollgrupper från andra studier. Sådana jämförelser innebär en hög risk för att effekten överskattas och ICER underskattas. I bästa fall matchas kontrollgruppen väl, men oftast kvarstår skillnader som missgynnar kontrollgruppen.
Liknande problem kan uppstå även i randomiserade studier om kontrollarmen inte motsvarar det kliniskt relevanta jämförelsealternativet.

Fel patientpopulation

Om studierna i underlaget inte utförts på den patientgrupp som är aktuell för att använda interventionen i klinisk vardag är det stor risk för att de effektresultat och biverkningar som studierna visar inte rättvisande. En vanlig situation är att individerna som ingår i studierna i underlaget är yngre, i övrigt friskare och har mindre avancerad sjukdom än den tilltänkta målgruppen i klinisk vardag. I sådana fall kommer nyttan sannolikt att överskattas och ICER underskattas.

Mindre relevanta eller icke-relevanta utfall

För att minska kostnader och påskynda godkännande väljs ofta primära utfallsmått som kan bedömas tidigt och lättare visar positivt utfall, som till exempel progressionsfri överlevnad, svarsfrekvens eller olika former av sammansatta utfallsmått, snarare än mer kliniskt relevanta mått som total överlevnad eller livskvalitet. Ibland kan sådana utfall fungera som surrogat, men många har oklar koppling till faktisk patientnytta. Ett närliggande problem är avsaknad av blindning i randomiserade studier med subjektiva utfallsmått vilket tenderar att gynna den experimentella armen.

Kort uppföljning

Kort uppföljning kan ibland hanteras med olika former av extrapoleringar i den hälsoekonomiska analysen. I andra sammanhang utgör kort uppföljning ett avgörande bedömningsproblem, exempelvis vid genterapi där. ICER är helt avhängig varaktigheten av effekten som potentiellt kan variera från några år till många decennier. Här kan en bedömning av verkningsmekanism (typ av vektor) och målorganens biologiska egenskaper minska osäkerheten i någon mån. Prövningar som avbrutits efter en interimsanalys riskerar också att överskatta patientnyttan.

Osäkerhet i den hälsoekonomiska värderingen

Den hälsoekonomiska utvärderingen grundar sig på kliniska data. Osäkerheter förknippade med den kliniska patientnyttan av behandlingen/produkten påverkar därför även osäkerheten i den hälsoekonomiska bedömningen. Godkännande (CE-märkning) av medicintekniska produkter har historiskt inte ställt samma krav på kliniska data som krävts för läkemedel. Vid utvärdering av medicintekniska produkter tillkommer därför utmaningar med tillgång till kliniska data överhuvudtaget. Inte sällan ställer det krav på antaganden kring klinisk effekt. När det gäller nya insatser så är data från kliniska studier i allmänhet mer omogna än för etablerade interventioner. Detta försvårar i viss månbedömningen av balansen mellan nytta och risk som ligger till grund för godkännandet att sätta produkten på marknaden (ofta europeiskt). Omogna data är dock ett ännu större problem för utvärderingar av nyttan, vilket är centralt i den hälsoekonomiska analysen.

Det är inte bara det kliniska underlaget i sig som kan vara otillförlitliga utan även de antaganden som görs i de modeller som används i den hälsoekonomiska analysen. Exempelvis bygger extrapoleringen av överlevnadsdata (och data om progressionsfrihet) över tid ofta på indirekta jämförelser för att kunna göra jämförelser mot rätt jämförelsealternativ. Det kan också förekomma antaganden kring läkemedelsåtgång och svinn. Dessa inför ytterligare osäkerheter i resultaten. Andra exempel på källor till osäkerhet kan vara:

• extrapoleringar av icke-signifikanta överlevnadstrender över många år/decennier.
• Livskvalitetsvikter för beräkning av QALYs bygger på antaganden baserade på data från studier i andra liknande populationer och kommer sällan från originaldata från de kliniska studierna av behandlingens/produktens effekt.

Några källor till osäkerhet är:

• Brister i den kliniska evidensen – studiernas kvalitet, till exempel val av kontrollgrupp och utfallsmått och antal ingående patienter
• Generaliserbarhet – hur väl data från kliniska prövningar motsvarar den patientgrupp som kommer att behandlas i Sverige.
• Jämförelsealternativets relevans för svenska patienter.
• Företagets hälsoekonomiska modells överförbarhet till svenska förhållanden utifrån till exempel behandlingsmönster och vårdkostnader.
• Val av tidshorisont – för korta tidsperspektiv kan underskatta långtidseffekter, medan mycket långa tidshorisonter bygger på antaganden som inte kan verifieras.
• Livskvalitetsvikter – skattningar av hur tillstånd påverkar livskvalitet kan variera mellan studier och kontexter, vilket kan få stort genomslag på QALY-resultatet.
• Kostnadskomponenter – variationer i resursanvändning, läkemedelspriser, produkt- och livscykelhanteringskostnader, vårdorganisation och indirekta kostnader påverkar beräkningen.
• Modellstruktur och extrapolering – hur överlevnad och effekter modelleras på lång sikt har ofta stor betydelse för slutsatsen om kostnadseffektivitet.

¹ Claxton et al, 1999. The irrelevance of inference: a decision-making approach to the stochastic evaluation of health care technologies J Health Econ 18(3):341-64.